《自然》:预防老年人新冠死亡,口服新药实验结果带来希望

  ▎药明康德内容团队编辑

  新冠大流行发展至今,新冠病毒对老年人的杀伤力一直是最令人担忧的问题之一。由于人的免疫系统随年龄增长而老化衰退,老年人感染新冠后往往病情更严重,死亡率也更高。为这一群体提供更好的临床疗法,是生物医药领域备受关注的一个问题。

  日前,顶尖学术期刊《自然》带来一种口服药物的实验进展,这种药物旨在帮助免疫系统恢复年轻,从而有望在新冠疫情中为风险最大的老年人提供保护

  研究论文报告了这种口服药物asapiprant(BGE-175)在小鼠模型中的效果,表明可以有效预防年老小鼠因感染致命毒性的新冠病毒而死亡

  实验中,SARS-CoV-2病毒株经过改造后可以感染小鼠,并引起多种类似于人类感染新冠后出现的病理特征,比如肺泡中积聚液体,免疫细胞广泛浸润肺组织,以及高水平的促炎因子。此外,和人类类似,小鼠感染后的严重程度也与年龄有关,同样量的病毒,年老小鼠比年轻小鼠的死亡率更高。

  在小鼠感染两天并出现症状后,研究人员用BGE-175以每日30 mg/kg的剂量给一部分小鼠进行治疗。结果显示,接受药物的年老小鼠中有90%存活下来,而所有未经治疗的年老小鼠均死亡

  从原理来看,该药物属于PTGDR拮抗剂,也就是通过阻断前列腺素D2(PGD2)与其受体DP1之间的相互作用,抑制PGD2参与的信号通路。对BGE-175进行临床开发的生物技术公司BioAge基于人工智能的药物发现平台将PGD2-DP1途径确定为免疫衰老的关键靶标。

  研究显示,PGD2-DP1信号通路随着年龄增长而变得活跃,从两方面损害免疫系统的功能:一是导致树突状细胞迁徙效率降低,无法快速有效地向T细胞呈递抗原,减缓抗体反应;其次,还导致嗜中性粒细胞更积极地浸润感染组织,出现破坏性的炎症反应。这一系列变化导致的后果就是,老化的免疫系统对新感染反应慢,一旦出现反应则反应过度的可能性高

  在此次的论文中,实验证明BGE-175增加了树突状细胞从肺部迁移到淋巴结,降低肺组织中嗜中性粒细胞的水平,并显着提高了总生存率。“从PGD2通路活性的角度来看,该药物将免疫系统恢复到更年轻的状态。”研究团队指出。

  另一组实验则显示,通过基因工程改造而无法合成PGD2或缺乏DP1的中年小鼠,在感染新冠病毒后比普通小鼠的病毒载量更低,表现出较少的炎症和组织损伤,并且不易因感染而死亡,从而表BGE-175通过PGD2途径起作用

  由于药物靶向宿主免疫系统而不是入侵病毒,因此当患者对其他抗病毒药物产生抗性或是病毒出现新的变异株逃避疫苗免疫时,这种药物仍有可能发挥功效。同样,由于作用机制并非特定于新冠病毒,该药物还可以帮助老年患者抵抗其他致命感染。

  “我们的发现清楚地表明,帮助老化的肺部环境改善免疫功能从而对抗免疫衰老,在这方面BGE-175的治疗靶点发挥了关键作用。”论文共同通讯作者、爱荷华大学的微生物学和免疫学教授Stanley Perlman总结说,“该药物在小鼠中的保护作用,说明随年龄增长而下降的免疫力可以被BGE-175逆转,为后续在住院治疗的老年新冠患者中进行试验提供了强有力的理由。”

  BioAge公司表示,一项2期临床试验已于2021年启动,在住院治疗的老年新冠患者中测试该药物是否避免呼吸衰竭并降低死亡率。

  期待这类新疗法的成功可以早日为老年人群带来有效的保护,减轻新冠病毒造成的负担,帮助我们早期终结疫情。

  参考资料:

  [1] Lok-Yin Roy Wong et al。, (2022) Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19。 Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04630-3

  [2] BioAge’s oral drug prevents death from COVID-19 in old mice by reversing immune aging。 Retrieved Mar。 24, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/946865

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