新发现颠覆存在20年的模型 DNA开启和闭合的新模式

  来源:原理

  DNA经常被比喻为一张蓝图,其中A、C、G和T的特定序列指导着生物的运行,为构建生命提供了必不可少的信息。

  但这个比喻漏掉的一个关键细节是,我们的DNA需要不停地维护才能保持自身的完整性。如果没有专门的DNA修复机制定期修复错误,其中的信息就会迅速退化。

  这种修复发生在细胞周期检查点上,它们是为了应对DNA损伤而被激活的。就像流水线上的品控专家一样,参与DNA损伤检查点的蛋白质会评估细胞的DNA是否有错,如果有必要,就会暂停细胞分裂并进行修复。当这个检查点崩溃时,比如遇到基因突变,DNA损伤就会累积,而最终的结果往往是癌症。

  尽管科学家在过去几十年里已经了解了很多关于DNA损伤和修复的知识,但仍有一些重要的问题悬而未决。一个特别令人头疼的问题是一种叫作9-1-1夹(9-1-1 clamp)的修复蛋白,这是一种面对DNA损伤的“现场急救员”。

  但是,它究竟如何将自身附着在断裂的DNA链上,从而激活DNA损伤检查点,这一细节始终非常模糊。简单来说,学家清楚这种附着是启动有效修复程序的关键步骤,但涉及的具体机制却完全不清楚

  现在,一组研究团队找出了一幅关于9-1-1夹如何附着到DNA损伤部位的清晰画面,这些结果挑战了先前的范式。论文已于近日发表在《自然·结构与分子生物学》上。

  开启和闭合的新模式  

  这次颠覆性的发现来自两个具有互补专业知识的实验室之间的合作。其中一个实验室主要利用生物化学方法来研究DNA复制和修复过程。在过去的几年里,他们研究的一个主要目标是在试管中重建出整个DNA复制和修复过程,并已经提纯了修复机制中的几个组成部分,包括关键的9-1-1以及促进它与DNA结合的蛋白质。

  而另一间实验室则擅长一种被称为冷冻电子显微术(cryo-EM)的技术。这项技术可以通过可视化蛋白质和蛋白质组装的细微运动,以揭示单个氨基酸位置的极高分辨率来研究它们。就像机器的齿轮和杠杆一样,正是这些氨基酸的运动使得蛋白质能够成了细胞中必不可少的运作机器。

  两个团队一拍即合,并最终发现了令人惊讶的结果。

  9-1-1夹的形状就像一个环。为了执行功能,它需要在双链DNA一条链的暴露端与单链DNA的交界处包围断裂的DNA。因此,这种环状结构必须打开,让单链DNA进入夹的中心,然后再环绕着分子重新闭合。这不是自发发生的,而是由另一种蛋白质复合物促进的,它被称为夹装载复合物

  在此之前的所有研究都认为,夹会以类似锁紧垫圈的方式开启,这种锁紧垫圈模型已经存在了20年。模型假设,夹上的两个开口端会旋转出平面,形成一个狭窄的间隙。

  但是,新的研究观察到,9-1-1夹打开得比预期的要大得多,而且它是完全在平面内打开的,并没有像锁紧垫圈那样发生扭转

  新研究发现的9-1-1打开的模式。| 图片来源:Memorial Sloan Kettering Cancer Center

  另一个出乎意料的结果是,观察到9-1-1夹装载复合物与DNA的结合方向与其他夹装载复合物的方向相反,而其他那些复合物会在正常的DNA复制过程中作用于未受损的DNA。这一观察解释了9-1-1是如何被专门被“招募”到DNA损伤部位的。

  从基础研究到转化  

  研究人员相信,这一结果不仅为基本生物学难题提供了新的答案,它最终还有可能带来更好的癌症药物。

  目前许多化疗药物通过干扰癌细胞的DNA复制并产生DNA损伤而发挥作用。由于癌细胞修复DNA损伤的能力已经降低,加入破坏DNA的化疗药物会让细胞修复DNA的能力不堪重负,它们会因此死亡。有了关于9-1-1如何与其他修复蛋白和DNA相互作用的新知识,科学家就有可能设计出专门干扰修复过程的特定步骤的药物,让化疗药物变得更有效。

  #创作团队:

  编译:Måka

  排版:雯雯

  #参考来源:

  https://www.mskcc.org/news/ski-scientists-determine-structure-key-piece-dna-repair-machinery

  https://www.nature.com/articles/s41594-022-00741-7

  #图片来源:

  封面图:piqsels

  首图:Memorial Sloan Kettering Cancer Center

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