致死率100%,这一百年顽疾能够迎来创新疗法的曙光吗?

  ▎药明康德内容团队编辑

  美国FDA将召集外部专家委员会,讨论Amylyx公司在研疗法AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)患者的临床试验数据,是否支持它获得监管批准上市。这款在研疗法受到业界和ALS患者群体的广泛关注,因为ALS疾病领域目前只有两款FDA批准的疗法,而且它们不能显著改变疾病进程。对于这种致死率100%的疾病,患者急切需要创新治疗选择。

  提到ALS,读者们可能听说过“冰桶挑战”,这一曾经风靡社交媒体的募捐活动,引发了人们对ALS(又名渐冻人症)的关注。著名物理学家霍金教授曾经在漫长岁月中与ALS勇敢斗争。这种疾病的患者大脑和脊柱的运动神经元会不断死亡,导致患者的肌肉无力和瘫痪,从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸。ALS患者在确诊后平均寿命只有四年。

  虽然ALS早在150多年前就被发现,但是它的发病原因仍然没有得到完全的澄清,基因突变与约10%的患者相关,环境因素也被认为起到了重要作用。由于发病机理不明,这给开发具有针对性的疗法增添了挑战。

  Amylyx公司的AMX0035源于两名大学生约书亚·科恩(Joshua Cohen)和贾斯汀·克莱(Justin Klee)先生在大学宿舍中的思考。他们的想法是,虽然因为神经系统的复杂性,科学家们还无法确认导致神经细胞死亡的根本原因,但是既然神经细胞的死亡与疾病的临床进展相关,能不能找出一种方法来延缓神经细胞的死亡过程?

  AMX0035因此而诞生,它包含两种成分——苯丁酸钠(sodium phenylbutrate)和牛磺酸二醇(taurursodiol)。在神经退行性疾病中,神经细胞中线粒体和内质网经常会出现异常。线粒体是细胞的“能量中心“,而内质网则是生产多种蛋白的“厂房”,这两类细胞器的失常会导致蛋白折叠错误,能量代谢异常等问题,引起神经细胞的死亡。Amylyx公司的设想是,通过这两种药物改善细胞内线粒体和内质网的健康状态,从而延缓神经细胞的死亡。它们的优点是已经获得FDA的批准治疗其它疾病,因此拥有经过确认的安全性。Amylyx公司最初成立时,两名联合创始人只有21和22岁。

  在2期临床试验中,接受AMX0035治疗的患者在24周之后,使用综合衡量ALS患者日常功能的ALSFRS-R评分,与安慰剂组相比,平均评分下降幅度显著减少。这项研究已经在《新英格兰医学杂志》上发表。“即使是两个点的评分变化,对患者的日常生活来说也是重大的改变,”这项临床研究的负责人,麻省总医院的Sabrina Paganoni博士说:“两个点的差别意味着可以成功进食跟需要使用喂食管之间的区别,或者能够走路和需要使用轮椅之间的区别。”

  此外,在长期随访研究中,AMX0035将患者死亡风险降低44%。Amylyx公司发布的新闻稿指出,这是首款在随机对照临床试验中,同时在延长患者生命和改善患者运动功能方面提供获益的ALS疗法。去年年底,它的新药申请获得了美国FDA授予的优先审评资格。值得一提的是,Amylyx公司已经在开展一项验证性3期临床试验,计划在600名ALS患者检验AMX0035的效果,预计在2024年获得试验结果。

  在AMX0035之外,据不完全统计,ALS研发管线中还有超过100种创新疗法已经进入临床开发阶段。多款创新疗法有望在2022年达到研发里程碑,其中包括Biohaven Pharmaceuticals公司髓过氧化物酶(MPO)抑制剂verdiperstat,它可以减少小胶质细胞激活,降低ALS患者的神经炎症。Clene Nanomedicine开发的CNMAU-8是一款金纳米晶体悬浊液,它具有神经保护和促进髓鞘再生的作用。Prilenia Therapeutics的S1R激动剂pridopidine也是一款多巴胺D2受体拮抗剂。它具有增强神经保护和神经可塑性等作用。这些疗法有望在今年获得2/3期临床试验结果。

  此外,Wave Life Sciences的WVE-004是一款反义寡核苷酸(ASO)疗法,用于治疗C9orf72相关ALS。Eledon Pharmaceuticals的单克隆抗体AT-1501阻断CD40配体介导的信号通路,可能改善肌肉功能并延缓疾病进展。这些疗法有望今年获得早期临床试验结果。

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  对于像ALS这样成因复杂的神经系统疾病,人工智能可能通过利用基因测序数据和人类组织库,在发现和验证新靶标方面起到重要作用。比如,去年7月Verge Genomics公司与礼来公司达成研发合作开发ALS创新疗法。通过使用AI“无偏倚”(unbiased)的算法,该公司的技术平台能够在根据基因特征细分的患者群体中,提供与疾病因果机制相关的洞见,以发现复杂疾病的治疗靶标。

  近日,FDA在官网上公布了对AMX0035的审评文件,文件在指出AMX0035的2期临床试验数据一些不足之处的同时,也表示FDA拥有为具有显著未竟医疗需求的严重疾病批准创新疗法的“监管灵活性”(regulatory flexibility)。在明天的专家委员会会议上,与会专家不但将听取Amylyx公司代表,FDA审评人员的报告,也将聆听ALS患者的声音。不管结果如何,ALS领域在近年来已经得到更多关注和研发投入,我们期待科学技术的进展和资本的助力早日为患者带突破性疗法,为“渐冻人”解冻。

  参考资料:

  [1] ‘I’m going to prove you wrong’: How a D.C。 power couple used an ALS diagnosis to create a political juggernaut。 Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/01/11/brian-wallach-sandra-abrevaya-als-advocacy/

  [2] Scientists take key step toward unraveling the genetic roots of ALS in a pair of studies。 Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/02/23/scientists-take-key-step-toward-unraveling-the-genetic-roots-of-als-in-a-pair-of-studies/

  [3] UPDATED: Amylyx – and Hopeful ALS Community – Face Another Moment of Truth。 Retrieved March 28, 2022, from https://www.biospace.com/article/amylyx-and-hopeful-als-community-face-another-moment-of-truth-/

  [4] FDA review is critical of data on Amylyx ALS drug, but cites ‘regulatory flexibility’。 Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/28/fda-review-is-critical-of-data-on-amylyx-als-drug-but-cites-regulatory-flexibility/

  [5] An ALS therapy sets up a crucial test of the FDA’s independence。 Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/22/amylyx-als-disease-therapy-tees-up-test-fda-independence/

  [6] 当我们谈论渐冻人症,不止冰桶挑战和霍金:2021年药物研发及融资。 Retrieved March 28, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMTU0NTM5MA==&mid=2247509785&idx=1&sn=f49bbbd713cb7701831612cba928d33b&chksm=e8a06858dfd7e14efb1ff9b317cd892f9ca230ed6cd9bd2beb4749ea052ccc813f1b6f64bd6a#rd

  [7] An ALS therapy sets up a crucial test of the FDA’s independence。 Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/22/amylyx-als-disease-therapy-tees-up-test-fda-independence/

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