脑子里没有这层屏障,人可能会死,而现在科学家决定打开它

  人脑内的神经元十分脆弱,需要依靠稳定的血脑屏障来保护它们。通常情况下,都是各种疾病打开了这道屏障,而为了治疗这些以及更多的疾病,科学家决定亲自打开它。

  撰文 | clefable

  审校 | 李诗源

  2016年4月,29岁的Brooke Bergfeld成了一位新手妈妈。她生产儿子的过程很顺利,但在儿子出生1周后,她感觉自己的身体有点不太对劲,她的左胳膊很疼,而且头也疼得厉害。她并没有多想,认为胳膊疼是抱孩子太久,而头痛可能是自己之前的偏头痛复发了。还是她的母亲注意到了不对劲——她说话含糊不清,脸也耷拉着,因此马上将她送去了医院。

  Bergfeld出现的是中风(stroke)最典型的一些症状。到达医院后,医生发现她的动脉中存在血栓,并很快进行了血栓切除术。他们发现,Bergfeld存在纤维肌发育不良的问题,这会导致她的血管变窄,从颈部进入大脑的血液减少,进而影响了大脑中部分区域的功能,引发了中风。经过治疗后,她康复了,但仍需要服药控制自己的血压和抑制血栓形成。

  和大脑相关的疾病

  相比于患同类疾病的很多患者,Bergfeld是幸运的。我们可能很熟悉“中风”这个词,但对其了解可能并没有那么深。中风又称为脑卒中,是一种急性脑血管疾病。如果血管堵塞,血液无法进入大脑,就会引发缺血性脑卒中。而如果血管在大脑中破裂,则会引发出血性脑卒中,这种情况的死亡率更高。据2020年的统计,这种疾病是我国最主要的死亡原因和成年人残疾原因目前共危害着大约1300万人,而这一数字还在上升。

  这是一种难以治疗且会持续恶化的疾病。因为,当缺血性中风出现后,大脑中关键的血脑屏障(blood-brain barrier)会被破坏。这层屏障处于大脑和血液之间,保护着大脑中上百亿个脆弱的神经元不受血液中的有毒物质、病原体的危害,以及免疫细胞、炎症因子和抗体等的侵扰。

  然而,一旦血脑屏障出现损伤,这些“危险分子”都能进入大脑,进而损伤大脑,还有可能引发其他类型的疾病。例如,一种罕见的疾病——多发性硬化症(multiple sclerosis),就是T细胞穿过血脑屏障导致的,它会攻击神经元的轴突和其表面的髓鞘,导致神经元慢慢地永久丧失功能。患者一般会全身无力、视力出现问题,甚至有一只眼睛失明,还有可能无法控制排尿功能。而如果病情变得严重,他们有可能会瘫痪。和中风引发的后遗症一样,这种疾病也还是不治之症。

  但在保护大脑的同时,血脑屏障有时也会带来麻烦:因为血脑屏障的阻隔,很多治疗大脑内部疾病的药物,无法发挥很好的作用。最常见的就是治疗阿尔茨海默病、帕金森病以及大脑内部的肿瘤等的药物。由此可见,血脑屏障在这些疾病中都扮演着关键角色,但一直以来,科学家并不是很了解血脑屏障,因此对很多和大脑相关的疾病都无可奈何。

  维护血脑屏障稳定

  简单来看,血脑屏障就是保护大脑的一层屏障,它由脑细胞和血液之间的血管内皮细胞、基底膜和胶质界膜(由神经胶质细胞突起组成)组成。这些膜都具有亲脂性,也就是说一些脂溶性的有机分子,如一些激素、氨基酸、麻醉药和酒精等可以穿过血脑屏障进入大脑。

  血脑屏障:绿色为星形胶质细胞的突起,浅灰褐色为周细胞,红色为紧密连接的上皮细胞。它们共同组建成血脑屏障。图片来源于研究论文

  氧气、水这些物质的分子量足够小,也可以穿过血脑屏障。但是,很多亲水的分子,例如葡萄糖就会被拦住。当然,没有能源物质,脑细胞也会凉凉,所以血脑屏障上有这些物质的专用通道——能跨膜主动运输的蛋白质,来将这些基础的营养物质搬运到大脑内部。

  从上述疾病中,我们可以看到血脑屏障的通透性是可以改变的。那么,可以先让它通透性增强,让药物可以进入,再让它恢复原来的性质,变得更能保护大脑吗?最近,一篇发表于《自然·通讯》Nature Communications)的文章,给出了这个问题的一个准确答案:可以。

  人和小鼠的血管内皮细胞会表达一种受体Unc5B,这个受体能和很多种配体结合,在血管发育的过程中具有关键作用,还能参与血管与周围组织的物质交换。此前的研究发现,如果敲除表达该受体的基因,小鼠在胚胎时期就会因为血管发育缺陷而死去。

  当体内表达Unc5B的基因被敲除后(第二行图片),小鼠脑内的各个脑区不再表达这种蛋白质,进而影响了其血脑屏障的完整性。图片来源于论文

  为了研究这个受体在成年小鼠脑部的作用,科学家也敲除了它们表达Unc5B的基因,并在7天后为它们腹腔注射了尸胺(分子量为950Da,Da=1g/mol)。这种分子是一种具有毒性的二胺,正常情况下无法进入大脑中。在经过半个小时后,他们发现尸胺已经进入了这些小鼠脑部的多个区域,包括梨状皮层、海马、下丘脑、丘脑、纹状体等,不过各个脑区之间的尸胺浓度会存在一些差异。

  由于血脑屏障不完整,通过腹腔进入血液的尸氨能进入小鼠的大脑(从左至右,为从前到后的脑区),而各个脑区中尸氨的含量并不相同。图片来源于论文

  这个现象也说明了敲除Unc5B受体能破坏血脑屏障的稳定。实际上,由于Unc5B受体的缺失,在血管内皮细胞中一种名为Claudin-5的蛋白质的浓度会降低,导致小鼠脑内和大脑组织密切接触的毛细血管区域的血脑屏障出现异常。

  在对这些缺陷小鼠进行更深入的研究后,他们还发现Unc5B受体能和一种常见的信号通路——wnt/β-连环蛋白通路——相联系。缺少Unc5B蛋白会导致β-连环蛋白的表达也会减少,血脑屏障的通透性会明显增强。但这个过程并不会一直持续,如果让β-连环蛋白过度表达,血脑屏障的通透性会再次恢复正常。

  而上述过程,实际上会受到组成血脑屏障的神经胶质细胞、血管内皮细胞和基底膜中的周细胞的调控,这些细胞都能表达一种分子——Netrin-1,它和Unc5B受体结合后,才能维护血脑屏障的稳定。

  打开血脑屏障

  发现如何改变血脑屏障的通透性后,科学家便想到通过外部方式来控制这层屏障。他们很快取消了调控wnt/β-连环蛋白通路的念头,因为这个信号通路在细胞中十分常见,如果尝试改变它,可能会产生无法估计的影响。

  而改变Unc5B可能是个很好的选择。他们发现在正常小鼠体内,如果通过抗体来抑制Unc5B受体,就会抑制wnt/β-连环蛋白通路,这将会让血脑屏障的通透性增加,而这种情况大概能维持1~8个小时,且最大能允许大小接近40 kDa的分子进入大脑,也就意味着很多药物将能进入大脑中。

  此前,也有一些研究进行过类似的尝试。2017年,在一项发表于《神经元》Neuron)的研究中,哈佛大学的科学家就首次尝试增强血脑屏障的通透性。他们抑制了一种负责脂质转运的蛋白质Mfsd2a的表达——这种蛋白质能抑制血脑屏障的胞吞作用(细胞用来转运大分子蛋白质等物质的一种途径)。随着Mfsd2a被抑制,构成血脑屏障的细胞的胞吞作用增强,进而增加了血脑屏障的通透性。

  现在可以说科学家找到了一种更便捷的、增加血脑屏障通透性的方式。但一旦这道屏障被打开,也意味很多分子就能直接伤害我们的大脑。因此,对于那些针对疾病的抗体和药物的有效性和毒副作用,也需要进行更深入的研究。

  基于现有的发现,研究人员希望能改进脑部肿瘤的化疗方法。研究的通讯作者、耶鲁大学的生理学家Anne Eichmann表示:“这些发现为更多更有趣的基础研究铺平了道路。这些研究将进一步深入探究人体如何建立如此紧密的屏障来保护其神经元,以及如何对大脑进行有效的药物输送。”

  参考链接:

  https://www.nature.com/articles/s41467-022-28785-9(原论文)

  https://en.wikipedia.org/wiki/Blood%E2%80%93brain_barrier

  https://hms.harvard.edu/news/unlocking-barrier

  https://medicine.yale.edu/news-article/yale-researchers-may-have-unlocked-the-blood-brain-barrier/

  https://www.cdc.gov/stroke/survivor_stories/brooke.htm

  https://www.sciencealert.com/researchers-reveal-a-new-method-for-unlocking-the-blood-brain-barrier

  https://rupress.org/jem/article/217/4/e20190062/151582/The-blood-brain-barrier-in-health-and-disease

  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.594672/full

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